１６８５年１０月２６日生（ナポリ）、１７５７年７月２３日没（マドリード）。作曲家、チェンバロ奏者。バロックとロココの境界線上に立つ作曲家で、「近代的クラヴィーア奏法の父」と称され、父アレッサンドロと並んで一家のうちで最も重要な業績を残した一人。初期の音楽教育については明らかでないが、はじめ父から手ほどきを受けたと思われる。１７０１年、父が宮廷楽長をしていた宮廷礼拝堂のオルガニストに就任。１７０３年、彼の最初のオペラ「オッタヴィア　Ottavia」がナポリのサン・バルトロメオ劇場で初演された。その後たて続けにオペラを発表し、オペラ作曲家として知られるようになる。
　１７０５年、父のアレッサンドロはドメニコの才能を伸ばすために、声楽家ニコリーノと共にフィレンツェとヴェネツィアに向かって旅立たせた。１７０８年、ヴェネツィアに至り、ガスパリーニに師事し、パスクィーニにも学んだといわれるが、最近では作風が異なるため、この事実を疑わしいとする説がある。この頃ヘンデルを知り、枢機卿オットボーニの仲介でオルガンとチェンバロの技巧を競い合った。その結果オルガンではヘンデルに勝ちを譲ったが、チェンバロでは雌雄を決しがたく、以後互いの実力を認め合い、共に友情を抱くようになった。その後２人は１７１９年ロンドンで再会したといわれる。
　１７０９年、ポーランドの王妃マリア・カジミーラに仕え、ローマにある王妃の小劇場のために皇女がローマを去る１７１４年まで、毎年新しいオペラを発表する。１７１４年、王妃がローマを去った後、ポルトガル大使デ・フォンテス候の楽長となり、１７１５年教皇庁のジュリア礼拝堂の楽長の地位を得、そこで教会音楽の作曲に携わった。１７１９年、おじのフランチェスコのいるロンドンを訪れ、翌年オペラ「ベレニーチェ　Berenice」を上演しているが、イギリスにおける彼の活動は、いまだに不明瞭な点が多い。
　１７２０年または２１年、彼はポルトガルのジョアン五世に宮廷楽長として仕えるため、リスボンに赴いた。当時リスボンの宮廷カペラは３０〜４０人の歌手とほぼ同数の器楽奏者からなっていた。スカルラッティは教会音楽と祝典音楽を作曲する傍ら、王女マリア・バルバラにチェンバロを教え、その後生涯にわたってマリア・バルバラの共を務めることになった。今日現存する彼の約５５５曲のチェンバロ・ソナタは全てこの王女のために書かれたものである。１７２４年および２８年、一時イタリアに帰ったが、１７２９年マリア・バルバラがスペイン王子ヘルナンド（後のヘルナンド六世）の許に嫁すると、随伴してスペインに移った。１７３８年マドリードに定住、同年ポルトガル宮廷から爵位を受け、謝意を表すために「チェンバロ曲集　Essercizi per Gravicembaro」を献呈。マドリードに移ってからも１７４２、４９、５２、５９年に王妃のためのチェンバロ曲集を出版した。彼の最後の作品はソプラノと弦楽合奏のための「サルヴェ・レジナ」とされている。
　スカルラッティの音楽活動は作風から見て２つの時期に分かれる。初めの時期は父アレッサンドロの死んだ１７２５年までで、この時期の作品は教会音楽とオペラ、カンタータが主体で様式的に強くアレッサンドロや当時のイタリアの作曲家の影響を受けている。第２の時期は１７２９年、ドメニコがスペインに移ったときに始まる。その後の彼はイタリアバロックの多声的な数字付き低音の書法から離れ、ロココ的で個性に満ちた独創的な作風をひらき数多くのチェンバロ曲を残した。これらのチェンバロ曲にはアレッサンドロ・ロンゴ（Alessandro Longo 1864-1945）によって番号が付けられ、彼の主要な作品として位置づけられている。これらの作品では、しばしば主題と副主題の対立の兆しを見せ、旋律の流れに代わって様々な動機の繰り返しが音のモザイク模様を描き、書法の点で古典派初期のものに近い。また、新しい和声様式を基礎に、３度、６度の速いパッセージ、大きな跳躍、両手の自由な交差などを頻繁に用いている点では、彼のソナタはピアノ音楽が隆盛を迎えるはるか以前に、いわゆるピアニスティックな技法をいち早く開拓したものと認められる。 なお、スカルラッティのチェンバロ曲は最近はアメリカの優れたチェンバロ奏者で、スカルラッティ研究家としても有名なカークパトリック（Ralph Kirkpatrick）の整理番号にしたがって、カークパトリック番号で呼ばれることが多い。このサイトでもスカルラッティの作品は、このカークパトリック番号に依っている。